Née Eilleen Regina Edwards à Windsor (Ontario) en 1965, elle a déménagé à Timmins, la ville natale de sa mère, lorsqu’elle était enfant, après le divorce de ses parents. Sa mère Sharon se remarie, et la jeune Twain chante et se produit dans la communauté. À l’âge de 10 ans, elle écrivait ses propres chansons. Adolescente, elle séchait parfois les cours pour travailler à l’écriture de ses chansons.
Au milieu des années 1980, elle se rend dans le sud, à Toronto, où elle travaille le jour et se produit la nuit. La tragédie survient lorsque ses parents sont tués dans un accident de voiture. Twain retourne à Timmins pour élever ses jeunes frères et sœurs, puis déménage sa famille à Huntsville, en Ontario, où elle décroche un emploi de chanteuse au Deerhurst Resort. C’est là qu’elle s’est épanouie, passant du statut de chanteuse de bar à celui d’artiste de théâtre. Les responsables musicaux de Nashville l’ont vue se produire au centre de villégiature et lui ont offert la possibilité de produire une démo, ce qui lui a permis de signer un contrat d’enregistrement avec le label Mercury Nashville. Son premier album éponyme est sorti en 1993.
Lorsque le légendaire producteur de musique Robert “Mutt” Lange a vu sa vidéo sur Country Music Television Europe, il a été séduit. Lange et Twain se sont associés pour écrire son deuxième album, The Woman in Me, et sont tombés amoureux en cours de route. Le couple s’est marié en décembre 1993 et a consolidé l’un des partenariats d’auteurs-compositeurs les plus fructueux de la musique d’aujourd’hui. Avec plus de 34 millions d’exemplaires vendus, le troisième album de Twain, Come on Over, est l’album de musique country le plus vendu par un artiste et se classe à égalité au cinquième rang des meilleures ventes de tous les temps.
Ses récompenses sont innombrables – et en 2011, Twain a été intronisée au Panthéon de la musique canadienne. En 2016, CMT lui a décerné le titre d’”Artiste d’une vie” et lui a remis un prix spécial lors de la cérémonie des artistes de l’année 2016 de CMT.