Sandra Oh a commencé sa carrière d’actrice à l’âge de 10 ans, lorsque sa sœur a insisté pour qu’elle auditionne pour The Canada Goose. Elle a commencé à jouer professionnellement à l’âge de 15 ans et a suivi les cours de la prestigieuse École nationale de théâtre du Canada à Montréal.
Oh a connu son premier grand succès avec le rôle-titre d’une adolescente fugueuse, prostituée et poète toxicomane dans The Diary of Evelyn Lau pour la CBC, d’après l’histoire vraie de la poétesse canadienne Evelyn Lau. Oh a remporté le rôle face à un millier d’autres candidats, et sa performance courageuse lui a valu une nomination aux Gémeaux pour le prix de la meilleure actrice, ainsi que le FIPA d’Or de Cannes 1994 pour le prix de la meilleure actrice.
Elle s’est fait connaître au Canada pour son rôle principal dans le film canadien Double Happiness (1994), pour lequel elle a remporté le prix Genie de la meilleure actrice. Parmi ses autres films canadiens, citons Le violon rouge, Last Night, pour lequel elle a remporté son deuxième prix Génie de la meilleure actrice, Long Life, Happiness & Prosperity et Defendor.
Oh a déménagé à Hollywood en 1996 pour jouer dans Arli$$, pour lequel elle a remporté le CableACE Award de la meilleure actrice dans une comédie. Elle a également joué dans Dancing at the Blue Iguana, qui a remporté le prix de la meilleure interprétation au festival du film de Milan en 2001. L’étoile d’Oh a continué à monter avec la sortie de Sideways, pour lequel elle a remporté un Screen Actors Guild Award pour la meilleure performance d’une distribution dans un film.
C’est son rôle de Cristina Yang dans la série Grey’s Anatomy, diffusée depuis longtemps sur ABC, qui a véritablement changé sa vie. Avec un Golden Globe Award, deux Screen Actors Guild Awards et pas moins de cinq nominations aux Emmy Awards. Elle a joué dans plusieurs longs métrages et séries télévisées primés, dont Rabbit Hole, Under the Tuscan Sun, Six Feet Under, Oleanna, The House of Bernarda Alba, Dogeaters, Stop Kiss et Satellites. Oh a également prêté sa voix aux projets d’animation Mulan II, The Land Before Time XIII : Wisdom of Friends, American Dad ! et la pièce radiophonique Le Faucon maltais, qui a été nominée pour un prix.