Né de parents canadiens, Donald Sutherland et Shirley Douglas, Kiefer a passé une grande partie de son enfance au théâtre avec sa mère et à rendre visite à son père sur les plateaux de tournage à Los Angeles. Il a rejoint l’entreprise familiale à 15 ans avec son premier rôle dans Max Dugan Returns. Kiefer a ensuite joué dans The Bay Boy, qui lui a valu un Genie Award du meilleur acteur. Il s’est ensuite rendu à Los Angeles, où il a joué dans Amazing Stories de Steven Spielberg et dans le téléfilm Trapped in Silence, avec Marsha Mason.
Rôles dans Stand By Me, The Lost Boys, Young Guns, Eye for an Eye, Article 99 et A Few Good Men, Three Musketeers et The Vanishing. Parmi ses autres films, citons Dark City, A Soldier’s Sweetheart, Taking Lives, The River Queen et Phone Booth, pour n’en citer que quelques-uns.
À la télévision, il a notamment participé aux grands succès 24, pour lesquels il a reçu le Golden Globe du meilleur acteur dans une série dramatique, et Designated Survivor.
Sutherland a fait ses débuts de réalisateur dans le film Last Light de Showtime, qui a reçu des critiques élogieuses. En 1997, il ajoute son deuxième crédit de réalisateur et joue dans Truth or Consequences, N.M. aux côtés de Kevin Pollak, Rod Steiger et Martin Sheen.
Kiefer a joué dans La Ménagerie de verre avec sa mère, Shirley Douglas, au Royal Alexandra Theatre. “Pendant les répétitions, nous étions deux professionnels travaillant ensemble. Puis, à la seconde où nous faisions une pause pour le déjeuner, elle redevenait ma mère, parlant d’un ton maternel, écoutant mon fils.”