Graham Greene est né à Ohsweken, Ontario, Canada, le 22 juin 1952. Après avoir exercé plusieurs métiers, dont ceux de dessinateur, de sidérurgiste, de soudeur, de charpentier et d’ingénieur du son, il se lance dans l’art dramatique. Il a voyagé en Angleterre et en Amérique du Sud où il a joué et enseigné le théâtre. Parmi les nombreuses pièces qu’il a jouées, citons The Crackwalker, Jessica, History of the Village of the Small Huts, et Dy Lips Oughtta Move to Kapuskasking, pour laquelle Greene a remporté le prix Dora Mavor Moore du meilleur acteur.
Greene a ensuite joué dans Danse avec les loups, qui lui a valu une nomination aux Oscars. Depuis, il a tourné dans Die Hard avec la vengeance, North, Green Mile, Maverick et Snow Dogs.
Parmi ses nombreuses productions télévisées, citons Exhibit A, Rocket Science, Wolf Lake, The Red Green Show, North of Sixty et Dudley The Dragon, qui a valu à Greene deux prix Gémeaux.
Greene a également reçu plusieurs prix du meilleur acteur pour ses rôles dans Skins, The Education of Little Tree et Northern Exposure, lors des First Americans in the Arts Film Awards, ainsi que le prix du meilleur acteur au Japan Film Festival pour Skins, et un Grammy pour son travail de narration avec Winton Marsalis et Kate Winslet dans Listen to the Story Teller.
Greene a reçu l’Ordre du Canada en 2016.
Ses projets récents incluent un arc récurrent de trois saisons dans Longmire, Winter’s Tale, Wind River, Molly’s Game, Goliath, A Dark Foe et Blue Ridge.