Catherine O’Hara a débuté à la télévision, apparaissant sur la CBC dans des films et des publicités.
Après avoir été serveur à The Second City, il a attiré l’attention des directeurs de l’établissement et a commencé à se produire. Trois ans plus tard, O’Hara apparaît dans l’épisode pilote de 1774, un spectacle développé par Second City. O’Hara est passée de SCTV au grand écran, apparaissant dans des films tels que The Last Polka, After Hours, Beetlejuice, Dick Tracy, Betsy’s Wedding, Home Alone, The Nightmare Before Christmas, Waiting for Guffman, Home Fries, Best in Show, A Mighty Wind et bien d’autres encore.
On peut voir O’Hara dans la série télévisée canadienne Schitt’s Creek (2015), dans laquelle elle joue le rôle de Moira Rose, une snob certifiée, ancienne star de soap, et épouse aimante de Johnny Rose (Eugene Levy) ; son travail dans la série, a remporté deux Canadian Screen Awards pour la meilleure actrice principale (2016 et 2017).
Elle a remporté un Primetime Emmy, de nombreux prix Écrans canadiens, un prix ACTRA et d’autres récompenses et nominations tout au long de sa carrière.